Larry Daley non è più il guardiano del Museo di Storia Naturale, ha fatto fortuna e ora è un giovane imprenditore. Eppure, come all'inizio del film precedente, non è troppo soddisfatto e sente che qualcosa gli manca. Quel qualcosa che trova nelle sue sempre più sporadiche visite al vecchio museo. Ma non è più tempo di statue di cera e plastiche, il Museo di Storia Naturale si sta infatti sbarazzando delle vecchie ricostruzioni come delle piccole miniature. Imballate in casse da viaggio simili alla bara con cui viaggia Nosferatu le vecchie attrazioni sono destinate all'archivio federale dello Smithsonian Museum di Washington.
